Анотація до роботи:

Бойко І.А. Молекулярний механізм дії снотворного й анксіолітичного засобу циназепаму. – Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. Фізико-хімічний інститут

ім. О.В. Богатського НАН України, Одеса, 2008 р.

Дисертація присвячена вивченню впливу циназепаму на афінітет ГАМК_А-Р, D_1-Р, D_2-Р, 5-НТ_1А-Р, ССК_2-Р і ПБДР, його біотрансформації in vitro й in vivo і біодоступності при введенні у вигляді комплексу з -циклодекстрином.

Методом радіолігандного аналізу показано, що основною мішенню нейрохімічної дії циназепаму є ГАМК_А-рецепторний комплекс ЦНС. Установлено, що циназепам є частковим селективним агоністом центральних бенздіазепінових рецепторів з величиною К_i 72,6 ± 1,7 нМ і значенням ГАМК-зсуву 1,3±0,1.

Результати з вивчення впливу тривалого введення циназепаму та зопіклону на функціональну спряженість ГАМК_А-рецепторного комплексу свідчать про більш повільне формування толерантності до циназепаму в порівнянні із зопіклоном. Показано, що повне відновлення функціонального стану ГАМК_А-рецепторного комплексу після скасування тривалого (28 днів) введення циназепаму наступає через 7 діб.

Результати радіолігандного аналізу показують, що циназепам і зопіклон є селективними лігандами центральних бенздіазепинових рецепторів головного мозку. Установлено, що тривале введення циназепаму й зопіклону змінює афінітет D₁-Р, D₂-Р, 5-НТ_1А-Р, ССК₂-Р і ПБДР головного мозку щурів. Найбільш істотні зміни афінітету спостерігаються у випадку рецепторів дофамінергічної системи. Так, тривале введення циназепаму й зопіклону приводить до зменшення величини К_і для D₁ рецепторів на 20% і 49%, відповідно. Виявлено різноспрямований характер впливу тривалого введення циназепаму та зопіклону на активність D₂ рецепторів: у випадку циназепаму спостерігається збільшення К_і на 27% щодо контролю, а у випадку зопіклону зниження на 54%.

При пероральному введенні циназепаму як комплексу з -циклодекстрином підвищується біодоступність і тканинна доступність (мозок) в 2,4 і 2,9 рази, відповідно, у порівнянні із введенням циназепаму.

Установлено, що циназепам повільніше біотрансформується в плазмі крові ніж у тканинах мозку, незалежно від форми його введення (субстанція/комплекс із -ЦД) з утворенням основного метаболіту 3-гідроксифеназепаму.

1. Циназепам є частковим селективним агоністом центральних бенздіазепінових рецепторів з величиною К_i 72,6 ± 1,7 нМ і значенням ГАМК-зсуву 1,3±0,1.

2. Менші, у порівнянні із зопіклоном, зміни величини ГАМК-зсуву після тривалого введення циназепаму свідчить про більш повільне формування толерантності до циназепаму.

3. На відміну від зопіклону, тривале введення циназепаму в меншому ступені змінює афінітет досліджених рецепторів до їх селективних лігандів. Найбільш істотні зміни величин К_i спостерігаються для дофамінових D₁- і D₂ рецепторів.

4. Пероральне введення комплексу -циклодекстрину із циназепамом підвищує біодоступність і тканинну доступність (мозок) останнього в 2,4 і 2,9 рази, відповідно.

5. Основним метаболітом біотрансформації (in vitro й in vivo) циназепаму і його комплексу з b-циклодекстрином у крові й у мозку є 3-гідроксифеназепам. Незалежно від форми введення у плазмі крові циназепам біотрансформується повільніше, ніж у тканинах мозку.

Публікації автора:

1. Макан С.Ю. Порівняльний аналіз біотрансформації циназепаму при його введенні у формі субстанції та інклюзивного комплексу з b-циклодекстрином / С.Ю. Макан, І.А. Бойко, С.В. Костенко, К.С. Андронаті // Вісник фармації. – 2002. № 4(32). – С. 74-76. (Участь у подборі та узагальненні даних літератури, експериментальні дослідження з біотрансформації і радіохроматографії та їх інтерпретація).

   Андронаті С.А. ГАМК-ергические снотворные средства / С.А. Андронаті, Т.Л. Карасьова, Попова Л.В., Макан С.Ю., Бойко І.А., Бітенський В.С. // Вісн. психіатрії та психофармакотерапії. – 2004. - № 1(5). – С. 6-17. (Участь у подборі та узагальненні даних літератури, експериментальні дослідження з динаміки змісту мічених сполук та їх інтерпретація).

   Andronati S.A. Synthesis of Supramolecular Complex of ¹⁴C-Cinazepam with -Cyclodextrin and Its Bioavailability / S.A. Andronati, S.Yu. Makan, I.A. Boyko, K.S. Andronati // Журн. орг. та фарм. хімії. – 2004. – Т. 2, - №3 (7). – С. 3-6. (Участь у подборі та узагальненні даних літератури, експериментальні дослідження з радіохроматографії і динаміки змісту мічених сполук та їх інтерпретація).

   Бойко И.А. Исследование аффинитета к бенздиазепиновым сайтам ГАМК_А рецепторов ЦНС и функциональной активности потенциального гипнотика – циназепама / И.А. Бойко, С.Ю. Макан, С.П. Смульский, С.А. Андронати // Вісник Одеського Державного університету. – 2005. – T. 10, вип. 1-2. – С. 49-57. (Участь у подборі та узагальненні даних літератури, експериментальні дослідження з радіолігандного аналізу та їх інтерпретація).

   Бойко І.А. Вплив однократного і довготривалого введення потенційного гіпнотика циназепаму на функційну спряженість ГАМК_А-бенздіазепінрецепторного комплексу / И.А. Бойко, С.Ю. Макан, С.П. Смульский [и др.] // Фарм. ж. – 2005. – № 5. – С. 93-97. (Участь у подборі та узагальненні даних літератури, експериментальні дослідження з радіолігандного аналізу та їх інтерпретація).

   Макан С.Ю. Влияние длительного введения циназепама на аффинитет рецепторов нейромедиаторных систем головного мозга крыс / С.Ю. Макан, И.А. Бойко, С.П. Смульский, С.А. Андронати // Хим. фарм. ж. – 2007. – Т. 41, № 5. – С. 18-21. (Участь у подборі та узагальненні даних літератури, експериментальні дослідження з радіолігандного аналізу та їх інтерпретація).

   Макан С.Ю. Влияние долговременного введения циназепама и его отмены на функциональное сопряжение ГАМК_А-бенздиазепин-рецепторного комплекса / С.Ю. Макан, И.А. Бойко, Т.А. Кривцова, С.П. Смульский, С.А. Андронати // Вісн. психіатрії та психофармакотерапії – 2007. - № 1(11). – С. 116-118. (Участь у подборі та узагальненні даних літератури, експериментальні дослідження з радіолігандного аналізу та їх інтерпретація, робота з піддослідними тваринами).

   Андронати С.А., Макан С.Ю., Бойко И.А., Андронати К.С. Инклюзивные комплексы нейротропных средств с циклодекстринами : Перспективы создания новых лекарственных средств в Украине: материалы V Научно-практ. семин., (Гурзуф, 2-4 июня 2004 р.) – Гурзуф, 2004. – С. 2-5. (Участь у подборі та узагальненні даних літератури, експериментальні дослідження з радіохроматографії і динаміки змісту мічених сполук та їх інтерпретація).

   Макан С.Ю., Бойко І.А., Андронати К.С., Якубовська Л.М., Мазепа О.В. Аналіз фармакокінетичних особливостей циназепаму і його інклюзивного комплексу з b-циклодекстрином : Міжнародна конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ-2000)”, (Харків, 2-5 жовтня 2000 р.) – Х. 2000. – С. 242. (Участь у подборі та узагальненні даних літератури, експериментальні дослідження з радіохроматографії і динаміки змісту мічених сполук та їх інтерпретація).

   Макан С.Ю., Бойко І.А., Костенко С.В., Андронати К.С., Андронати С.А. Сравнительный анализ биодеградации циназепама при его введении индивидуально и в виде комплекса с b-циклодекстрином. Новые технологии получения и применения биологически активных веществ. Междунар. научно-практ. конф. (Алушта, 20-25 мая 2002 г.) – Алушта, 2002. – С. 42-43. (Участь у подборі та узагальненні даних літератури, експериментальні дослідження з біотрансформації і радіохроматографії та їх інтерпретація).

   Makan S.Yu., Boyko I.A., Andronati K.S., Andronati S.A. Bioavailability of ¹⁴С-cinazepam at the peroral administration as its supramolecular complex with b-cyclodextrine.Bioavailability of ¹⁴С-cinazepam at the peroral administration as its supramolecular complex with b-cyclodextrine. Ukr.-Pol.-Mold. symp. supramol. chem. (Kyiv, November 24-27, 2003 y.) – K. 2003. – Р. 110-111. (Участь у подборі та узагальненні даних літератури, експериментальні дослідження з радіохроматографії і динаміки змісту мічених сполук та їх інтерпретація).

   Макан С.Ю., Бойко И.А., Андронати К.С., Андронати С.А. Нейрохимический спектр действия циназепама. ХХ Укр. конф. орг. хім. (Одеса, 20-24 вересня 2004 р). – Одеса, 2004. – С. 65. (Участь у подборі та узагальненні даних літератури, експериментальні дослідження та їх інтерпретація).

   Макан С.Ю., Бойко И.А., Кривцова Т.А, Смульский С.П., Андронати С.А. Влияние длительного введения циназепама на функциональное состояние ГАМК_А-рецепторного комплекса. ХХІ Укр. конф. орг. хім. (Чернігів, 1-5 жовтня 2007 р.) – Чернігів, 2007. – С. 45. (Участь у подборі та узагальненні даних літератури, експериментальні дослідження з радіолігандного аналізу та їх інтерпретація, робота з піддослідними тваринами).