Анотація до роботи:

Скрипська О.В. Синтез і дослідження фосфор- і нітрогеновмісних похідних кумарину. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. – Національний університет “Львівська політехніка”, Львів, 2004.

Дисертація присвячена розробці методів синтезу фосфор- і нітрогеновмісних похідних кумарину. Проведено синтез і вивчені властивості фосфонієвих солей і фосфорілідів на основі 3-(w-бромацетил)кумарину і його похідних. Опрацьовано умови перетворень ненасичених кетонів кумаринового ряду в похідні ізоксазолінів, бензодіазепінів, пірилієвих солей, піразолінів, 2-піримідинтіону, ізоксазолів, піразолів. Запропонована схема синтезу заміщеного нікотинонітрилу взаємодією 3-феніл-1-[3-(5,6-бензокумариніл)]пропенону з малонодинітрилом.

З’ясовано, що похідні піридину з ціанометильною групою у положенні 2 конденсуються з орто-гідроксизаміщеними ароматичними альдегідами з наступною циклізацією і гідролізом, внаслідок чого формується кумариновий фрагмент.

Здійснено кондесацію кумариновмісних a-амінокетонів з натрій тіоціанатом, в результаті чого отримані 1,4-дизаміщені 2-меркаптоімідазоли, при обробці яких нітратною кислотою утворюються відповідні імідазоли.

Досліджено гетероциклізації 3-(w-бромацетил)кумаринів з 1,3-бінуклеофілами – тіоацетамідом, тіосечовиною, 2-амінотіазолом, 2-амінопіридином, 2-амінопіримідином, 6-амінопурином і орто-фенілендіаміном, що дало змогу одержати кумариновмісні похідні гетероциклічних систем тіазолу, імідазо[2,1-b]тіазолу, імідазо[1,2-а]піридину, імідазо[1,2-а]піримідину, імідазо[2,1-i]пурину і 1,2-дигідрохіноксаліну. Взаємодією 3-(w-бромацетил)кумаринів з піридином, хіноліном та їхніми похідними синтезовано четвертинні солі, для яких досліджували біологічну активність.

Вивчення біологічної активності синтезованих сполук дозволило виявити препарати, що виявляють значну антимікробну, протигрибкову і протипухлинну активність.

1. Вперше здійснено синтез, вивчена будова і хімічні властивості трифенілфосфонієвих солей на основі 3-(w-бромацетил)кумарину, -5,6-бензокумарину, -6,8-дихлорокумарину, гідроброміду -6-фенілазокумарину, -6-бромокумарину,
   -6-нітрокумарину і -8-метоксикумарину.

2. Досліджено реакції електрофільного приєднання до кумариновмісних фосфорілідів. Встановлено, що при алкілюванні фосфорілідів, залежно від електрофільності реагента, утворюються продукти О- або С-алкілювання. З’ясовано, що кетофосфоріліди в залежності від природи бромуючого агента утворюють як
   a-бромозаміщені фосфонієві солі, так і a-бромозаміщені фосфоріліди.

3. Реакцією одержаних фосфорілідів з гетероциклічними і ароматичними альдегідами синтезовано кумаринові аналоги халконів. На основі цих a,b-ненасичених кетонів розроблені способи одержання гетероциклічних похідних: ізоксазолінів, піразолінів, бензодіазепінів, пірилієвих солей, 2-піримідинтіону, ізоксазолів, піразолів. Запропонована схема синтезу заміщеного нікотинонітрилу взаємодією 3-феніл-1-[3-(5,6-бензокумариніл)]пропенону з малонодинітрилом.

4. З’ясовано, що похідні піридину з ціанометильною групою у положенні 2 конденсуються з орто-гідроксизаміщеними ароматичними альдегідами з наступною циклізацією і гідролізом, внаслідок чого формується кумариновий фрагмент.

5. Встановлено, що циклізація 3-(w-ариламіноацетил)кумаринів з натрій тіоціанатом приводить до 1,4-дизаміщених 2-меркаптоімідазолів, при обробці яких 15 %-ною нітратною кислотою відбувається десульфуризація і утворюються відповідні імідазоли.

6. Досліджено гетероциклізації 3-(w-бромацетил)кумаринів з 1,3-бінуклеофілами – тіоацетамідом, тіосечовиною, 2-амінотіазолом, 2-амінопіридином, 2-амінопіримідином, 6-амінопурином і орто-фенілендіаміном, що дало змогу одержати кумариновмісні похідні гетероциклічних систем тіазолу, імідазо[2,1-b]тіазолу, імідазо[1,2-а]піридину, імідазо[1,2-а]піримідину, імідазо[2,1-i]пурину і 1,2-дигідрохіноксаліну.

7. Взаємодією 3-(w-бромацетил)кумаринів з піридином, хіноліном та їхніми похідними синтезовано четвертинні солі, для яких досліджували біологічну активність.

8. В результаті дослідження біологічної активності синтезованих фосфор- і нітрогеновмісних похідних кумарину знайдено речовини, які виявляють високу антибактеріальну, протигрибкову і протипухлинну активність, що свідчить про перспективність сполук такого типу для пошуку нових ефективних хіміотерапевтичних препаратів.

Публікації автора:

1. Ягодинец П.И., Скрипская О.В., Чернюк И.Н., Шевчук М.И. Синтез и исследование ацилфосфониевых соединений кумарина // Ж. общ. химии. – 1991. – Т. 61, вып. 8. – С. 1856–1862.

2. Ягодинец П.И., Скрипская О.В., Чернюк И.Н., Шевчук М.И. Синтез и исследование фосфор- и азотсодержащих производных 5,6-бензокумарина // Ж. общ. химии. – 1992. – Т. 62, вып. 3. – С. 661–667.

3. Ягодинец П.И., Скрипская О.В., Проданчук Н.Г., Чернюк И.Н., Синченко В.Г. Синтез и противомикробная активность фосфониевых и аммониевых производных кумаринов // Хим.-фарм. журн. – 1992. – Т. 26, № 5. – С. 59–61.

4. Скрипская О.В., Ягодинец П.И., Чернюк И.Н. Синтез и превращения 5,6-бензокумаринсодержащих a,b-непредельных кетонов // Ж. общ. химии. – 1994. –
   Т. 64, вып. 6. – С. 1052.

5. Скрипская О.В., Ягодинец П.И., Чернюк И.Н. Синтез и превращения 5,6-бензокумаринсодержащих анилидов // Ж. общ. химии. – 1994. – Т. 64, вып. 6. –
   С. 1053–1054.

6. Скрипская О.В., Ягодинец П.И., Чернюк И.Н. a,b-Непредельные кетоны и анилиды кумаринового ряда в синтезе производных изоксазолов, имидазолов и пиразолов // Ж. общ. химии. – 1994. – Т. 64, вып. 11. – С. 1831–1834.

7. Ягодинец П.И., Чернюк И.Н., Скрипская О.В., Пасичняк М.Т. Фосфорсодержащие производные 6-фенилазокумарина // Ж. общ. химии. – 1995. – Т. 65, вып. 2. – С. 334.

8. Ягодинец П.И., Скрипская О.В., Проданчук Н.Г., Чернюк И.Н., Синчен-
   ко В.Г., Дозирцив Г.М., Питык М.Я. Синтез и противомикробная активность производных фосфор- и азотсодержащих кумаринов // Хим.-фарм. журн. – 1995. –
   Т. 29, № 1. – С. 49–51.

9. Ягодинец П.И., Скрипская О.В., Чернюк И.Н., Безверхний В.Д., Власык Л.И., Синченко В.Г. Синтез и противомикробная активность кумаринсодержащих имидазолов // Хим.-фарм. журн. – 1996. – Т. 30, № 5. – С. 50–51.

10. Удобный метод синтеза гетероциклических производных кумарина / Ягодинець П.И., Скрипская О.В., Федорив Н.Н., Чернюк И.Н.; Черновиц. ун-т. – Черновцы, 1990. – 5 с. – Рус. – Деп. в УкрНИИНТИ 21.08.90, № 1391-Ук 90 // Опубликовано в ВИНИТИ РАН “Депонированные научные работы”. – 1990. – № 12 (230), № б/о 841.

11. Синтез и биологическая активность кумаринсодержащих имидазолов / Скрипская О.В., Ягодинец П.И., Чернюк И.Н., Проданчук Н.Г., Синчен-
    ко В.Г.; Черновиц. ун-т. – Черновцы, 1991. – 10 с. – Рус – Деп. в УкрНИИНТИ 27.11.91, № 1526-Ук 91 // Опубликовано в ВИНИТИ РАН “Депонированные научные работы”. – 1992. – № 3 (245), № б/о 268.

12. Синтез и исследование фосфор- и азотсодержащих производных 6-фенилазокумарина / Ягодинец П.И., Чернюк И.Н., Скрипская О.В., Пасичняк М.Т.; Черновиц. ун-т. – Черновцы, 1994. – 12 с. – Рус. – Деп. в ГНТБ Украины 10.03.94, № 486-Ук 94 // Опубликовано в ВИНИТИ РАН “Депонированные научные работы”. – 1994. – № 6 (272), № б/о 143.

13. Ягодинец П.И., Скрипская О.В., Чернюк И.Н., Шевчук М.И. Синтез и реакционная способность ацилфосфорилидов ряда кумарина // Тез. докл. I Всесоюзной конф. по теоретической органической химии. – Волгоград. – 1991. – С. 275.

14. Скрипська О.В., Ягодинець П.І., Чернюк І.Н., Неретіна І.О. Синтез і перетворення a,b-ненасичених кетонів кумаринового ряду // Тез. доп. XVI Української конф. з органічної хімії. – Ч. 1. – Тернопіль. – 1992. – С. 267.

15. Ягодинець П.І., Скрипська О.В., Чернюк І.Н., Кушнір В.М., Діденко О.М. Синтез і вивчення властивостей фосфорвмісних похідних кумаринів // Тез. доп. XVI Української конф. з органічної хімії. – Ч. 1. – Тернопіль. – 1992. – С. 268.

16. Скрипська О.В., Ягодинець П.І., Чернюк І.Н., Проданчук М.Г., Сінчен-
    ко В.Г., Клим М.Я. 1-Арил-4-(R-кумарин-3-іл)імідазоли: синтез і їх фізіологічні властивості // Тез. доп. XVI Української конф. з органічної хімії. – Ч. 1. – Тернопіль. – 1992. – С. 271.

17. Скрипська О.В., Ягодинець П.І., Горлов О.В. Синтез і дослідження фосфонієвих і гетероциклічних похідних 8-метоксикумарину // Тез. доп. Української конф. “Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі”. – Ніжин. – 2002. – С. 35.

18. Ягодинець П.І., Скрипська О.В., Придан В.Є. Синтез кумариновмісних полізаміщених піридинів // Тез. доп. Української конф. “Домбровські хімічні читання 2003”. – Черкаси. – 2003. – С. 35.